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溶质转运体4A4基因突变致近端肾小管酸中毒合并儿童青光眼1例
编辑人员丨2天前
患儿,女性,5岁。2019年7月10日因双眼球逐渐变大且视力不佳于首都医科大学附属北京同仁manbet官网登录 眼科就诊。家属主诉患儿于2年前在当地manbet官网登录 眼科会诊时发现双眼不能追光,视力检查无法配合,双眼眼压43 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),双眼球增大,大角膜,角膜混浊,前房深,晶体轻度混浊,眼底视盘杯盘比0.8,视乳头苍白。患儿出生后身体发育落后,生长迟缓,语言和智力发育迟缓。患儿3岁时因食欲差和腹泻住院治疗,住院期间发生癫痫,伴高热惊厥,共济失调,肌张力高,颈部僵硬,代谢性脑病发作。现经眼部检查,发现右眼眼压54 mmHg,左眼眼压45 mmHg,视力检查配合不佳,双眼不能追光注视。双眼球扩大,角膜水平直径13 mm,角膜半透明状灰白混浊。见图1A和图1B。前房深,晶状体灰白混浊。眼底照相显示视杯呈同心圆状增大,杯盘比为0.9,视盘盘沿4个象限弥漫性丢失,盘沿变窄,视网膜神经纤维层弥漫性缺损。见图1C和图1D。右眼眼轴26.5 mm,左眼眼轴25.3 mm。患儿身材矮小,身高89 cm,体质量13 kg较轻,身体虚弱,不能单独站立和行走。经血气检查,提示低钾高氯血症,血清碳酸氢盐水平降低和二氧化碳分压水平持续低。血清肌酐水平为71 μmol/L,略高;尿液pH值为5.5。肾功能异常,尿液pH值降低。影像学检查提示肾脏大小正常,心脏卵圆孔未闭,心律失常,二度房室传导阻滞(Ⅰ型),双侧基底节对称钙化。临床诊断为肾小管性酸中毒(renal tubular acidosis,RTA),高氯性酸中毒,代谢性脑病,儿童青光眼,先天性白内障,角膜变性。疑似遗传性疾病,故对患儿及其父母进行遗传病外显子组基因测序,结果显示溶质转运体(solute carriers,SLC)4A4基因检测到两个杂合病理性变异。该患儿SLC4A4基因有两个突变。其一,是外显子Exon 1中的c.145C>T,p(Arg49*),4q13 NM_003759.3,该变异为无义突变,读码框第49位密码子由编码Arg变异为终止信号,引起基因表达产物被截短,目前该变异尚未被人类基因突变数据库收录,其频率为零。该变异分类为病理性变异。为明确c.145C>T(p.Arg49*)变异来源,对患儿及其父母进行Sanger测序,结果显示该突变遗传来自其父亲。其二,是内含子Intron 10中的c.1499+1G>A,p.未知,4q13 NM_003759.3,该变异发生在关键的剪接信号处,可严重紊乱基因表达产物。经基于密度干扰信息空间聚类生物信息学分析(v11),结果显示该变异可引起剪接位点改变,目前该变异尚未被人类基因突变数据库收录,其频率为零。该变异分类为病理性变异。Sanger测序表明此突变遗传来自其母亲。此外,SLC4A4基因有两个杂合病理性的变异。SLC4A4基因与伴眼疾的近端RTA(MIM604278)(proximal renal tubular acidosis,pRTA)相关,遗传方式为常染色体隐性遗传。排除先天性青光眼遗传病的诊断。结合患儿临床表现、实验室检查及基因检测结果,修正诊断为遗传性pRTA,伴继发性儿童青光眼、白内障、角膜变性及SLC4A4基因突变型。经专家组讨论,给予患儿苯妥英钠(江苏悦兴药业有限公司生产),2.5 mg/kg,2次/d;氯噻嗪(山东信谊制药有限公司生产),口服,1 mg/kg,2次/d;碳酸氢钠(福州海王福药制药有限公司生产),口服,0.2 g/d,3次/d;枸橼酸钾(陕西恒玖源健康药业有限公司生产),口服,1 mEq/kg,2次/d,限钙饮食;使用拉坦前列腺素滴眼液(比利时辉瑞制药公司生产)、β受体阻滞剂卡替洛尔滴眼液(中国大冢制药有限公司生产)及碳酸酐酶抑制剂布林佐胺滴眼液(美国爱尔康医药公司生产)的局部降眼压药物治疗,乙酰唑胺(上海信谊药厂有限公司生产)使用3 d;患儿时有癫痫发作,家属拒绝手术治疗,坚持药物控制眼压。患儿于2022年9月25日复查,右眼眼压18 mmHg,左眼眼压20 mmHg,眼底照相显示双眼视盘盘沿上下方及鼻颞侧略呈同心圆样扩大。见图1E和图1F。
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编辑人员丨2天前
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基于全外显子组测序探寻Möbius综合征发病机制的遗传学研究
编辑人员丨2天前
目的:探讨M?bius综合征(MBS)患者的临床特征及可能的遗传发病机制。方法:收集2013年3月至2024年4月首都医科大学附属北京同仁manbet官网登录 眼科中心的14例(28只眼)散发MBS患者的病例资料。其中,男性5例(10只眼),女性9例(18只眼);年龄1 ~ 9岁,平均年龄(4.0±0.7)岁。询问或检查并记录患者的性别、年龄、最佳矫正视力、眼球运动、眼前节和眼底、体格发育及颅神经眼眶磁共振成像(MRI)的情况。采集患者及核心家系成员外周静脉血、提取基因组脱氧核糖核酸(DNA)并在illumina平台行全外显子组测序。使用SAMtools和ANNOVAR软件对变异进行识别和注释,对频率数据库中频率低于1%的变异进行过滤。在此基础上,筛选新生突变基因以及≥2个以上患者共有的突变基因。使用R包的maftools和GenVisR软件包分别行共有基因突变特征分析并绘制景观图。年龄、最小分辨角对数(logMAR)视力以及每个样本携带的共有基因突变数量经Shapiro-Wilk检验符合正态分布,以±s表示。性别、单侧或双侧受累、全身发育异常、突变分类、突变类型、突变频谱及共有基因突变频率采用频数和百分比描述。使用R语言ClusterProfiler中的超几何检验进行基因本体(GO)富集分析,使用Benjamini-Hochberg方法进行多重假设检验校正并筛选显著富集的条目。结果:本研究9例(18只眼)患者的logMAR视力为0.56±0.12。双眼外转受限者有10例(20只眼),占71.43%(10/14);单眼外转受限者有4例(4只眼),占28.57%(4/14)。双侧面瘫者有5例,占35.7%(5/14);单侧面瘫者有9例,占64.3%(9/14)。伴其他全身发育异常的患者有9例,占64.29%(9/14)。双侧外展神经(CN6)发育不良者有11例,占78.57%(11/14);单侧CN6发育不良者有3例,占21.43%(3/14)。双侧面神经(CN7)发育不良者有9例,占64.3%(9/14),单侧CN7发育不良者有5例,占35.71%(5/14)。2例MBS患者发现致病候选基因丛状蛋白D1(PLXND1)新变异2个,分别为杂合错义变异c.C4207T、p.R1403W和剪切位点变异c.2937+6 G>T。14例患者共筛选出新生突变基因8个,分别为肌联蛋白(TTN)、碳酸酐酶9(CA9)、中间丝相关蛋白(RPTN)、SET结合因子2(SBF2)、丝状肌动蛋白结合蛋白(AFDN)、突触囊泡糖蛋白2C(SV2C)、神经丝蛋白重链(NEFH)和膜金属内肽酶样蛋白1(MMEL1)。≥2个以上患者共有的突变基因总计796个,突变数量为1987个。最常见的突变分类是错义突变,数量为1382个,占69.55%;最多见的突变类型是单碱基替换变异,数量为1534个,占77.20%;最常见的突变频谱是胞嘧啶被替换为胸腺嘧啶,数量为804个,占52.41%。每个样本所携带共有基因突变数量为126~161个,平均(141.93±11.35)个。按照突变频率排名,前10位的共有基因分别为B黑色素瘤抗原家族成员2/3/4/5(BAGE2/3/4/5)、与内体分选复合物Ⅲ相关的钠耐受增加1(IST1)、TTN、高尔基体蛋白A6家族样蛋白2(GOLGA6L2)、NEFH、UBX结构域蛋白11(UBXN11)、二氢硫辛胺支链转酰基酶E2 (DBT)、羰基还原酶4(CBR4)、肌动蛋白相关蛋白3C(ACTR3C)和含V-Set免疫球蛋白域蛋白2(VSIG2),频率分别为100%、93%、64%、64%、57%、50%、50%、50%、50%和43%。经GO数据库中的生物学过程数据库注释,在本研究全部MBS患者14例(28只眼)中发现的共有突变基因集的基因数量为701个,查询GO数据库获得背景基因集的基因数量为18 722个。比较不同通路的注释基因在此两个基因集中分布的差异,将其概率值按照升序排列,显著富集的通路依次为调控小谷氨酰胺转肽酶介导的信号转导、基于微管的运动、轴突发生、眼形态发生、通过质-膜粘附分子的细胞间粘附、肌动球蛋白结构组装、肌原纤维的组装及微管束的合成,其概率值依次为0.0002、0.004、0.004、0.004、0.004、0.004、0.011及0.011。结论:MBS患者的临床表型异质性较强,多数患者伴随有除面瘫和眼球外转受限以外的多发先天畸形。基于全外显子组测序的生物信息学分析结果提示参与神经发育和轴突生长过程的多个基因和生物学过程可能与MBS发病相关,进一步揭示了遗传因素在MBS发病中的作用。
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编辑人员丨2天前
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水牛泌乳期与干乳期差异血清生化指标及代谢物研究
编辑人员丨2天前
本研究旨在比较泌乳期与干乳期水牛(Bubalus bubalis)差异血清生化指标及差异血清代谢物的组成,探讨血清生化指标与代谢物的相互关联,进一步了解水牛营养代谢过程的调控机制.选取泌乳期(泌乳第100~200天)健康水牛9头和干乳期(停乳后第30~60天)健康水牛9头,每头牛采血清样本两份,一份用生化分析仪进行20项指标检测;另一份用超高效液相色谱-串联质谱法(ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)检测分析水牛血清中内源性代谢物.在生化指标检测结果中,泌乳期的谷草转氨酶/谷丙转氨酶(P<0.05)、甘油三酯(P<0.01)显著低于干乳期的,说明水牛在泌乳期时对酯类物质的利用效率更高;而泌乳期的胆固醇(P<0.01)、低密度脂蛋白(P<0.01)、高密度脂蛋白(P<0.001)、尿素氮(P<0.01)、葡萄糖(P<0.01)和免疫球蛋白A(P<0.000 1)等指标显著高于干乳期的,说明泌乳期时水牛的物质代谢更高.对于血清代谢物进行分析得出共有183种代谢产物在2个时期中存在显著差异(P<0.05,VIP>1),这些代谢产物共富集到8条显著不同的代谢途径,分别是D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢,精氨酸和脯氨酸代谢,色氨酸代谢,卟啉和叶绿素代谢,甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢,组氨酸代谢,不饱和脂肪酸的生物合成,以及氮代谢(P<0.05).这些结果说明在泌乳期时,水牛吸收的营养物质主要用于参与多种氨基酸的合成及脂肪酸的合成与利用.
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编辑人员丨2天前
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湖南省某manbet官网登录 耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌分子流行病学特征分析
编辑人员丨2天前
分析耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)分子流行病学及探讨 blaKPC和 blaNDM水平传播机制,为预防和治疗CRKP提供参考依据。回顾性分析2022年1—12月湖南中医药大学第一附属manbet官网登录 临床非重复分离的CRKP,共计 49株。采用改良碳青霉烯灭活实验(mCIM)、EDTA-碳青霉烯灭活实验(eCIM)进行表型筛选;聚合酶链式反应(PCR)检测CRKP碳青霉烯耐药基因、β内酰胺酶耐药基因和毒力基因;多位点序列分析检测CRKP菌株的同源性。通过接合试验,推断 blaKPC和 blaNDM两种碳青霉烯耐药基因的水平传播机制。结果显示,本研究共收集到CRKP 49株,有44株携带 blaKPC,8株携带 blaNDM,其中同时携带 blaKPC和 blaNDM两种耐药基因的CRKP( blaKPC+ blaNDM-CRKP)有3株。28株CRKP携带毒力基因(28/49,57.2%),1株CRKP拉丝试验阳性,且同时携带 Aerobactin和 rmpA两种毒力基因。共检出5种ST型,以ST11为主(41/49,83.7%)。3株 blaKPC-CRKP均接合成功,3株 blaNDM-CRKP仅1株接合成功,接合子菌株对亚胺培南以及头孢菌素类抗菌药物的敏感性均显著降低。综上,本研究CRKP耐药机制主要以产KPC酶为主,且同时携带多种β-内酰酶耐药基因,并有高毒力耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(high virulence carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,hv-CRKP)和 blaKPC+ blaNDM-CRKP的局部流行。 blaKPC和 blaNDM可通过质粒水平传播,不同菌株的水平传播效率存在差异。
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编辑人员丨2天前
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天冬酰胺合成酶缺乏症6例临床及遗传学特点
编辑人员丨2天前
目的:探讨天冬酰胺合成酶缺乏症的临床及遗传学特点。方法:病例系列研究,回顾性分析郑州大学第三附属manbet官网登录 2017年5月至2023年4月收治的基因确诊的6例天冬酰胺合成酶缺乏症患儿的临床资料,对其主要的临床特征、实验室及影像学检查特点进行描述性分析,并分析基因变异位点特点。结果:6例患儿均为男性,起病年龄1月龄至1岁4月龄。6例均有认知及运动发育落后,以发育落后起病3例,以抽搐起病后出现发育停滞甚至倒退3例。6例均合并癫痫,2例严重小头畸形患儿在婴儿早期出现癫痫性脑病,发作形式以痉挛发作为主;4例轻微或无小头畸形的患儿均在多次发热抽搐后逐渐转变为无热抽搐,以局灶发作、强直阵挛发作、强直发作为主,其中3例在多次无热抽搐后出现发育停滞甚至倒退,并逐渐出现共济失调症状。头颅影像学正常2例,大脑发育不良1例,额叶变尖并额叶内脑白质异常信号、胼胝体薄1例,胼胝体菲薄、侧脑室形态失常1例,1例早期正常5岁9月龄时出现小脑萎缩。2例行视觉诱发电位检查均异常。3例行听觉诱发电位检查,1例正常、2例异常。6例患儿均存在天冬酰胺合成酶基因位点变异,其中缺失变异2个,错义变异7个,2例患儿的变异位点未见报道,分别为c.1341_1343del和c.1283A>G、c.1165_1167del和c.1075G>A。随访3个月至4年5个月,2例严重小头畸形患儿均在婴儿期死亡,4例轻微或无小头畸形的患儿至末次随访均存活、均仍有癫痫发作。结论:天冬酰胺合成酶缺乏症临床上存在一定的异质性,明显小头畸形的患儿临床多表现为重症类型,而轻微或无小头畸形的患儿临床表现相对较轻。天冬酰胺合成酶基因变异以错义变异为主。
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编辑人员丨2天前
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加强胸膜疾病临床研究 改善胸膜疾病治疗流程
编辑人员丨2天前
本文结合过去10年最新的临床研究证据,对5类常见的胸膜疾病的治疗做一个简要的概括。(1)对于无症状的恶性胸腔积液(MPE),无须胸腔穿刺(胸穿)排液。对于出现症状的MPE,尝试一次胸穿大量排液以确定大量排液之后能否缓解呼吸困难或是否存在肺膨胀不全;只要大量排液能缓解气急症状,应以埋管引流和(或)胸膜固定术作为一线治疗手段。如果患者存在肺膨胀不全、胸膜固定术失败或积液出现分隔,则只能行埋管引流,胸膜固定术不再有价值。(2)基于肺结核的临床试验结果,结核性胸膜炎的抗结核治疗方案如下:初治结核病6个月的治疗方案应当包括2个月的异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合治疗;巩固期为异烟肼和利福平联合治疗4个月。(3)联合胸腔内注入纤溶剂/脱氧核糖核酸酶可作为胸腔感染的初治用药,或作为外科手术后的后续治疗方案。推荐使用剂量为:组织纤维蛋白溶酶原激活剂10 mg/次,每天2次;脱氧核糖核酸酶5 mg/次,每天2次。(4)临床随机对照试验结果显示,在处置首发的自发性气胸即使是中大量的气胸时,也宜采取更加审慎、更加保守的态度,无需急于排气。(5)与目前用于治疗恶性胸膜间皮瘤的标准化疗方案相比较,联合应用纳武利尤单抗和易普利姆玛的免疫治疗能够大大地延长患者的生存时间和提高存活率,提示免疫治疗完全可以成为不可手术切除的恶性胸膜间皮瘤患者的一线治疗方案。
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编辑人员丨2天前
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含神经酰胺的霜剂对腿部干燥皮肤角质层脂质含量的影响
编辑人员丨2天前
神经酰胺是一类鞘脂化合物,由鞘氨醇类碱基与脂肪酸通过酰胺键结合形成,包括9大类游离型神经酰胺(神经酰胺1-9)和2大类蛋白结合型神经酰胺(神经酰胺A、B),后者通过共价结合方式连接至角质层套膜。
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编辑人员丨2天前
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抗合成酶综合征合并间质性肺病患者的临床特征
编辑人员丨2天前
目的:总结抗合成酶综合征(ASS)合并间质性肺病(ILD)患者的临床特征。方法:回顾性分析2015年1月至2018年5月中日友好manbet官网登录 呼吸中心诊断为ASS-ILD患者92例,对其初诊时的临床表现、高分辨率CT(HRCT)影像学特点、肺功能指标以及治疗与转归进行总结分析。结果:ASS-ILD患者年龄(58.6±12.2)岁(范围:17~83岁),男女比为1∶1.79,抗合成酶抗体分型以抗Jo-1抗体阳性(37例,40.2%)和抗EJ抗体阳性(26例,28.3%)为主。ASS-ILD最常见的症状是咳嗽(79例,85.9%)、气短(60例,65.2%)、咳痰(54例,58.7%)、发热(34例,36.9%),体征常见技工手(30例,32.6%)及关节疼痛(23例,25.0%)。CT影像学上以磨玻璃影(68例,73.9%)、网格影(45例,48.9%)、牵拉性支气管扩张(40例,43.5%)以及实变(39例,42.4%)常见,ILD类型以非特异性间质性肺炎(NSIP)(63例,68.5%)最多见,其次是NSIP-机化性肺炎(OP)(12例,13.0%)。肺功能改变主要为轻度限制性通气功能障碍。不同抗合成酶抗体亚型的ASS-ILD患者之间临床、影像学及肺功能比较差异均无统计学意义( P值均>0.05)。78例(84.8%)患者应用激素治疗,34例(37.0%)使用环磷酰胺。91例(98.9%)患者好转出院,1例抗EJ阳性患者因呼吸衰竭死亡。 结论:ASS-ILD以中老年女性多发,临床表现以呼吸道症状、技工手、关节炎常见,影像学最常见的类型为NSIP和NSIP-OP,临床治疗常应用激素。
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编辑人员丨2天前
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以反复多发动脉瘤起病的白塞病一例
编辑人员丨2天前
白塞病是一种慢性复发性、全身性血管炎性疾病,发病机制尚不明确,该病大小血管、动脉静脉均可受累,动脉瘤往往多部位、易复发且破裂,病死率高。本例患者先后有月国窝动脉、锁骨下动脉、股动脉、腹腔干动脉等受累,常规应用糖皮质激素联合免疫抑制剂,病情反复发作。越来越多的研究发现抗TNF-α在白塞病发病中发挥重要作用。难治性病例应考虑应用单抗类TNF抑制剂,比如英夫利西单抗或阿达木单抗。本研究对1例患者行环磷酰胺联合阿达木单抗治疗,取得了满意的治疗效果。
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编辑人员丨2天前
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2018年中国13家教学manbet官网登录 革兰阴性杆菌耐药监测分析
编辑人员丨2天前
目的:监测2018年中国院内革兰阴性杆菌对常用抗菌药物的敏感性。方法:前瞻性收集2018年1至12月全国13家教学manbet官网登录 革兰阴性杆菌。采用琼脂稀释法及微量肉汤稀释法测定美罗培南等抗菌药物的最低抑菌浓度(MICs)。采用美国临床和实验室标准协会(CLSI)2019年M100S(第29版)标准进行药敏结果判断。数据分析采用WHONET-5.6软件。结果:共收集1 214株非重复革兰阴性杆菌,血和无菌体液标本来源占96.7%(1 174/1 214)。主要抗菌药物对871株肠杆菌科细菌的敏感率依次为阿米卡星(93.2%,812/871)、美罗培南(92.0%,801/871)、厄他培南(88.9%,774/871)、亚胺培南(88.4%,770/871)、哌拉西林/他唑巴坦(84.0%,732/871)、头孢哌酮/舒巴坦(83.1%,724/871)、头孢吡肟(71.4%,622/871)、米诺环素(68.9%,600/871)、头孢他啶(66.9%,583/871)及左氧氟沙星(54.4%,474/871)。大肠埃希菌对三代头孢菌素的耐药率分别为61.5%(155/252)(头孢曲松)和60.7%(153/252)(头孢噻肟)。肺炎克雷伯菌对三代头孢菌素的耐药率分别为56.3%(125/222)(头孢曲松)和57.7%(128/222)(头孢噻肟)。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌超广谱β内酰胺酶(ESBLs)检测阳性率分别为50.4%(127/252)和18.0%(40/222),且全部ESBLs阳性菌株对亚胺培南和美罗培南的敏感率均>95%。碳青霉烯耐药的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的发生率分别为2.8%(7/252)和20.3%(45/222)。对阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌和弗劳地柠檬酸杆菌,抗菌活性最高的药物依次为替加环素(96.3%~100%)、阿米卡星(94.9%~97.1%)、美罗培南(89.8%~96.6%)及亚胺培南(89.8%~94.9%)。奇异变形杆菌、摩根摩根菌和黏质沙雷菌对美罗培南、阿米卡星的敏感率均大于90%。对67株碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌(CRE)进行改良碳青霉烯灭活试验(mCIM)显示,45株为丝氨酸型碳青霉烯酶,20株为金属酶。铜绿假单胞菌对美罗培南和亚胺培南的敏感率分别为73.2%(112/153)和66.0%(101/153)。鲍曼不动杆菌对黏菌素的敏感率最高(100%,163/163),其次是替加环素(87.1%,142/163)。血标本与其他感染来源的标本相比较,肺炎克雷伯菌[17.6%(27/153)比21.7%(15/69)]和鲍曼不动杆菌[68.3%(71/104)比71.2%(42/59)]碳青霉烯耐药比例低,而大肠埃希菌[2.5%(4/198)比0%(0/54)]和铜绿假单胞菌[37.0%(33/89)比18.8%(12/64)]碳青霉烯耐药比例高。结论:碳青霉烯类对肠杆菌科细菌仍保持较高的抗菌活性,尤其是仅产ESBLs的菌株。碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌应引起足够重视。产碳青霉烯酶是当前我国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌最重要的耐药机制。
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编辑人员丨2天前